缺铜会得白癜风吗 http://m.39.net/pf/a_7007768.html瑞博西尼是第二个上市的CDK4/6抑制剂药物，由诺华研发，年FDA批准上市。
根据文献报道，目前合成瑞博西尼的路线有三种：2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料的原研主流路线，分别以2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯和2,4-二氯嘧啶为原料的其他两种路线。
小编针对路线简单分析一下。
2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料的原研路线
以2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料，先和环戊胺经SNAr反应得到化合物3；经Sonogashira反应得到化合物4；
关环得到化合物5；脱保护得到化合物6；Oxone氧化得到化合物7；
酸胺缩合得到化合物8；
化合物8和化合物9经buchwald反应得到10；
脱boc得到API。
2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料的改进路线原研路线基础上改进。思路和原研一样，只是改变了第2步的Sonogashira偶联反应底物，同时第4步采用醇和二甲胺直接氧化法得到酰胺。相比原研路线（三步，脱保护基，氧化，酸胺缩合）更有效率，但是收率很低。小编分析
原研路线的唯一问题是Sonogashira偶联反应，不仅收率低，还要面对安全问题。Sonogashira偶联反应存在突然剧烈放热风险，是安全生产的大忌，炔类物质是高能量物质，需要仔细优化加料顺序等参数，避免热量聚集，做好安全评估。另外Sonogashira偶联反应杂质也是不容易控制的，炔类物质容易聚合。化合物8和化合物9的对接，尽管化合物9和帕博西尼SNAr反应的亲核底物结构（3）完全一致，但是瑞博西尼的合成没有采用SNAr条件，而是采用Buchwald条件，小编觉得和电子效应有关，瑞博西尼六元环并五元环更富电子，不利于SNAr反应，原研Buchwald偶联更靠谱。2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯为原料的路线以2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯化合物40为原料先还原成醇，再氧化成醛得到42；先进行SNAr反应得到化合物43；
羟醛缩合得到44；
水解后酸胺缩合得到45；
氧化甲硫基得到带离去基团底物46；
化合物9和化合物46经SNAr反应、脱Boc得到瑞博西尼。
小编分析中国专利路线虽然避开了sonogashira偶联，但是底物40价格比底物2贵，同时构建醛基时需要先还原后氧化，类似保护基的操作，不是工艺首选。同时也要面对氧化反应的一系列问题，采用次氯酸钠氧化应该是首选。后续步骤有些不理想条件是可以优化改变的。例如用Oxone代替m-CPBA的使用，但是最后对接采用SNAr反应而不是原研Buchwald条件值得考虑。小编觉得，面对Sonogashira的问题，也许trilaciclib的合成路线用于合成瑞博西尼更好。trilaciclib合成见后续文章。2,4-二氯嘧啶为原料的路线
以2,4-二氯为原料，经SNAr反应后，进行关环反应，然后和化合物9进行Buchwald反应，最后脱Boc得到瑞博西尼。小编路线短，优势明显，理论上可行，还需实验验证......
参考文献
中国医药工业杂志：新型抗乳腺癌药瑞博西尼的合成研究进展
??原料药工艺