三氟甲基环丁烷甲酸的合成方法

三氟甲基－环丁烷甲酸这个片段在很多药物中都有。文献报道的一个已知合成方法是光催化方法，但是反应用的试剂较贵、光催化也不易放大。通过DeNovo环丁烷合成的方法来制备目标5，在最终丙二醇或其衍生物与丙二酸衍生物来进行Mitsunobo反应或碱性条件下的烷基化时都未观察到目标产物，主要产物是消除产物6。可能是三氟甲基的存在使其α位C-H酸性提高，使反应比不含三氟甲基的同类底物反应更容易出现消除产物。考虑在已有的环丁烷片段上安装一个三氟甲基。化合物7是一个商业化的原料，使用TMSCF3/CsF可以得到三氟甲基化的醇8。但是8里面的羟基比较难脱掉。将羟基转化成Ms酯或Tf酯比较容易，但是碱性条件下脱除成烯直接造成了原料分解，而钯催化加氢脱Ms酯不反应。好在成酯后用自由基法（AIBN、三丁基锡）脱除的方法可行，然后水解、脱羧。五步反应40%收率。此路线中三丁基锡贵且毒，而且在DMSO中高温脱羧有较大安全风险（反应产生二氧化碳气体及DMSO高温爆炸性分解的安全风险），路线需要再优化。使用羧酸12为起始原料，先成苄酯，再三氟甲基化，接着羟基转化成Tf酯15。脱OTf比较费事，筛选了DBU、KOtBu、LDA、NaH及KOH等，收率都不高。将16氢化筛选了Ni(Ra)、PtO2和Pd催化剂，有三个产物产生。考虑脱OTf并不需要强碱，进一步筛选弱碱和溶剂，确认在80度，DMF/TMEDA的组合可以得到较好的反应结果：95%的19a，3A%的原料，少量的19b。还原环丁烯19a和19b的双键就简单多了。参考原文：Org.ProcessRes.Dev.,25,82–88预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇
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