兰州大学药学院倪京满IntJPhar

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，发生在关节和其他身体器官，影响全球0.5–%的普通人群。青藤碱（SIN）是一种从中草药青藤中提取的纯生物碱，具有广泛的生物活性，包括抗炎和免疫抑制活性。长期以来，它在中国临床上被用于治疗类风湿关节炎，尽管SIN具有良好的生物效应，但生物半衰期短、所需剂量高以及副作用（如增加组胺释放）限制了临床应用。通常由药物和所谓的“Trojanhorse”通过化学链接器形成的共轭靶向药物递送已成为不同疾病的潜在治疗策略。滑膜归巢肽（CKSTHDRLC）被鉴定为具有高滑膜内皮靶向亲和力。在这项工作中，合成了两种肽药物偶联物（PDC），偶联物（L）和偶联物（C），其中SIN通过6-氨基己酸连接剂分别与线性和环状滑膜归巢肽共价连接。生物稳定性评估表明，共轭物（C）在小鼠血清和炎性关节匀浆中比共轭物（L）更稳定。所有结果表明，PDC尤其是其循环形式可能更有效地用于靶向递送，并且代表了治疗类风湿性关节炎的潜在策略。

图摘要图示

.所选择的归巢肽（CKSTHDRLC）在C端和N端含有两个半胱氨酸残基，很容易通过二硫键环化。因此，线性和环状归巢肽被设计成分别通过氨基甲酸酯键和6-氨基己酸间隔基与青藤碱结合

图2青藤碱-4-O-氯甲酸酯的合成路线及共轭物（L）和共轭物（C）的化学合成。

2.为了评估结合物的抗炎效果，在Balb/c雄性小鼠中建立了角叉菜胶诱导的急性炎症模型。右后爪的照片表明，与模型组相比，用共轭物（C）和共轭物（L）治疗的小鼠肿胀更轻。后爪体积数据表明，与游离药物SIN和模型组相比，共轭物（C）具有最强的治疗效果。

图3共轭物在角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀模型中的治疗效果

3.为了监测结合物的体内生物分布行为，荧光染料Cy7被用于实时成像系统。正常小鼠的Cy7HP（C）和Cy7HP（L）组的爪子在整个24小时内显示相同的基本荧光水平。然而，与Cy7HP（L）组和游离Cy7组相比，Cy7HP（C）组的模型组荧光强度更高。在正常小鼠和模型的主要器官中，Cy7HP（C）组的爪子荧光信号高于游离Cy7和Cy7HP（L）组。对于Cy7HP（C），荧光主要在肾脏和爪子中检测到，模型小鼠爪子中的荧光强度比正常小鼠高.52倍，表明最大量的Cy7HP（C）存在于AIA小鼠的炎症关节。

图4Cy7-HPs的体内积累

图5主要器官的生物分布。

Zhang,T.;Ouyang,X.;Gou,S.;Zhang,Y.;Yan,N.;Chang,L.;Li,B.;Zhang,F.;Liu,H.;Ni,J.,Novelsynovialtargetingpeptide-sinomenineconjugatesasapotentialstrategyforthetreatmentofrheumatoidarthritis.IntJPharm,67,.

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