儿童邻苯二甲酸酯暴露对超重和肥胖风险的影

背景

人们对可能对肥胖流行产生影响的内分泌干扰化学物质越来越感兴趣，但基于纵向队列研究的关于邻苯二甲酸酯（PAEs）与中国儿童超重和肥胖关系的研究很少。

方法：

从年10月至年10月，对名7-13岁儿童的前瞻性队列进行了巢氏病例对照研究，并在中国厦门市进行了五次随访。共有名儿童留在第一波随访中，收集尿液以测量七种PAEs代谢物，包括邻苯二甲酸单甲酯(MMP)、邻苯二甲酸单乙酯(MEP)、邻苯二甲酸单正丁酯(MBP)、利用超高效液相色谱-三重四极杆质谱。由世界卫生组织分类定义的超重和肥胖被分配到病例组，并将每轮随访中体重正常者和匹配正常者作为两个对照组。调整混杂因素后的逻辑回归模型用于根据每个和总PAE浓度的四分位数分布分析PAE对儿童超重和肥胖的影响，分为四组。

结果

基本人口学特征

儿童对每种PAEs代谢物的检出率分别为：MMP99.4%、MEP99.4%、MBP99.8%、MEHP54.5%、MEOHP84.4%、MEHHP99.9%、MiBP97.2%。PAE、MMP、MEP、MBP、MEHP、MEHHP和MiBP浓度的几何平均值分别为.、34.、9.、.、7.、3.、18.和24.(ng/ml)。

尿PAEs代谢物水平+

总PAEs和七种代谢物浓度与儿童BMIZ-Scores呈正相关，斜率和相关系数具有统计学意义，并且在每轮随访中病例组均高于两个对照组。第一轮调查病例组PAEs浓度为5.90（95%CI：5.79，6.01）ng/ml，高于正常对照组（5.68（95%CI：5.61，5.75）ng/ml，P0。)和匹配的对照组(5.72(95%CI:5.61，5.84)ng/ml，P=0.)。超重和肥胖的患病率和ORs随各四分位数组和总PAEs浓度的增加而增加，伴随着剂量反应关系。与总PAEs浓度最低的quartile1参考组相比，quartile2、quartile3和quartile4组超重和肥胖的ORs逐渐升高，分别达到1.20（0.74-1.95）、1.49（0.93-2.38）和2.22（1.41-3.48），分别（P趋势0.)。PAE与超重和肥胖之间的关联强度在儿童中具有性别特异性。

讨论

之前关于PAEs代谢物暴露和儿童肥胖之间关系的研究似乎一直不一致。基于横断面设计的多项研究报告了某些苯丙氨酸代谢产物暴露与儿童和成年肥胖之间的正相关，Shin总结了来自NHANES的四项研究，它们与儿童肥胖症或体重指数之间存在正相关性。这些发现与我们的观察结果一致，但仍然缺乏长期队列研究来验证潜在的因果关系。然而，希腊和墨西哥的两项基于横断面分析的研究发现，早期接触PAEs浓度与BMIz-Score负相关，来自美国的一项研究还发现，在6至8岁时接触PAEs与预测的体重指数从7岁下降到13岁。一项涉及邻苯二甲酸盐化合物和肥胖之间关系的荟萃分析发现，绝大多数纳入的研究报告了在儿童和成人中没有统计意义的相关性。PAE暴露对儿童肥胖的健康影响的真实关系可能是复杂的，因为它们取决于暴露时间、暴露水平、PAE类型、研究设计和人类的其他环境/遗传因素。此外，我们还发现PAEs浓度在个体间差异很大，并且PAEs浓度的原始值表现出极大的偏态分布。因此，PAEs浓度和肥胖之间的真实关系可以很容易地通过使用原始PAEs检测值的简单相关性来掩盖。总而言之，我们的研究基于纵向队列，证实了童年时期接触多种PAE会显著增加超重和肥胖的风险，即使它们之间存在剂量-反应关系。

在我们的研究中，我们发现儿童时期接触高剂量的PAEs显著增加了超重和肥胖的风险，虽然中等剂量的PAEs暴露的影响并不显著，但在趋势效应方面仍存在剂量-反应关系。PAEs对儿童肥胖的积极作用可能与PAEs对人体内分泌系统的干扰作用有关。目前可接受的和最可信的关联机制可能是多种类型的PAE干扰脂肪细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，并可能干扰甲状腺激素和性激素(雌激素样和抗雄激素效应)。PPAR是脂肪生成和能量储存的关键调节因子，从而控制脂肪细胞的增殖和分化，并参与脂肪、碳水化合物和蛋白质的新陈代谢。先前的研究已经证实，PAEs可以根据暴露的种类、性别、剂量和暴露时间而发挥各种代谢作用，并激活PPAR-γ，导致脂肪细胞分化的变化以及脂肪细胞释放瘦素和脂联素，这与儿童早期肥胖呈正相关。各种激素，如雌激素、雄激素和甲状腺激素，在儿童青春期开始后开始迅速增加，但PAEs干扰激素的释放和与目标器官的相互作用，打破能量平衡，代谢并促进肥胖的发生。先前的人体研究表明，接触PAEs可能会对儿童和成人的甲状腺和性腺功能产生影响。以前的研究还观察到，特定性别的PAE与肥胖的联系的差异可能部分取决于男孩和女孩的青春期阶段，环境风险因素比男孩更有可能影响女孩的脂肪分布。因此，青春期开始的时间和伴随的性激素分泌的差异可能是PAE和PAE之间联系强度性别差异的原因之一在我们的研究中观察到了超重和肥胖。与男孩相比，女孩进入青春期的时间较早，性激素分泌较高，因此女孩更容易受到PAEs的影响和干扰，导致潜在的脂肪细胞功能紊乱，从而增加肥胖发生的风险。

我们的研究有显著的优势，这来自长期纵向队列研究中的巢氏病例对照研究，多次重复测量增加了PAEs对儿童超重和肥胖的潜在影响。然而，应该注意到几个限制。首先，使用单点尿液测量的尿PAEs浓度可能不能完全反映儿童准确和长期接触PAEs的水平，因为可以从其他来源测量水解单酯PAEs，例如血液、母乳和粪便，以用作暴露于PAEs的生物标志物。然而，尿中PAEs代谢物已被证明是最有用的生物标志物，因为它们相对容易收集，而且它们在单个样本中的尿液浓度反映了由于儿童几乎相对稳定的生活方式而暴露于PAEs数周或数月的情况，以及具有低到中等时间稳定性的重复尿样中PAEs代谢物的组内相关系数。其次，我们的研究分析了模型中儿童的一些饮食信息，但没有涉及他们可能影响PAEs浓度的饮食、能量摄入和饮食模式的长期变化的详细信息。第三，我们只收集了中国一个城市儿童的PAEs暴露，这避免了对中国其他地区暴露的推断。然而，基于PAEs暴露对超重和肥胖的纵向影响的结论并不局限于地区性调查。PAEs的总浓度为各物种浓度之和，但MBP所占比例约为7种PAEs浓度的54%。因此，PAEs的总体效应反映了MBP的偏向影响。然而，我们对每个物种的分析结果与总PAEs浓度一致，这进一步增加了结果的可靠性。最后，虽然我们进行了敏感性分析，并在基本模型中包括了多个混杂因素，并包括了一般的人口统计学特征，但这些因素可能存在共线性，如表S7所示，这需要在进一步研究中用更大的样本量进行验证。

结论

本研究采用长期纵向队列巢氏病例对照研究，为儿童时期PAEs暴露及其对超重和肥胖的影响提供了独特的见解。结果表明，厦门市儿童人群广泛暴露于环境中的PAEs污染物。此外，儿童时期接触大量PAEs可能会增加超重和肥胖的风险，特别是在女孩中。鉴于肥胖在中国儿童和青少年中的流行，我们的研究结果将进一步为探索肥胖发生的潜在机制提供新的证据。此外，在限制儿童人群PAEs产品暴露的同时，应进一步加强增塑剂暴露限值的确定。

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