由于酰胺广泛存在于生物活性分子、药物分子和农用化学品中，因此如何开发简单高效的方法来制备酰胺已成为合成化学的中心目标。近年来，将三氟甲基引入有机分子也引起了研究者们极大的兴趣，这是因为三氟甲基能显著改变分子的理化性质（溶解度、亲脂性、构象、pKa和膜渗透性）、代谢稳定性和生物利用度。毫无疑问，如果将这两个重要结构结合起来（即N-三氟甲基酰胺），那么它的应用会更广泛。然而，目前仍缺乏通用的策略来合成N-三氟甲基酰胺，这是因为母体N-CF3胺的不稳定性促进了氟的消除。为此，化学家们开发了替代合成策略（即避免N-CF3酰胺中间体，图1A），例如李超忠课题组发展了银介导的酰胺N-H键的亲电N-三氟甲基化；Schoenebeck课题组发现异硫氰酸酯可以通过AgF和羰基亲电试剂一锅法转化为相应的N-CF3氨基甲酰氟，随后与格氏试剂反应便可得到相应的N-CF3酰胺。
尽管如此，但迄今为止尚未报道过胺与羧酸衍生物的偶联来制备N-CF3酰胺。近日，美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的DavidM.Wilson教授和加利福尼亚大学伯克利分校（UCBerkeley）的F.DeanToste教授课题组合作，在氟化银的作用下，通过羧酸卤化物/酯与异硫氰酸酯的反应制备了一系列N-三氟甲基酰胺。具体而言，从异硫氰酸酯R-NCSB出发，在氟化银的作用下生成Ag-N(R)(CF3)E，后者与酰卤A（羧酸原位制备）反应便可得到N-三氟甲基酰胺C（图1B）。相关成果发表在Chem上，第一作者是医院的刘建波博士，医院为第一作者单位。
图1.从羧酸衍生物直接合成N-CF3酰胺。图片来源：Chem
由于酰胺键的形成会受到Ag-N(R)(CF3)E的空间位阻和低亲核性的影响，因此作者开发了几种通用的合成方案（反应条件a-d、f、h和i）。如图2所示，作者首先考察了烷基羧酸衍生物与烷基异硫氰酸酯的底物范围，结果显示脂肪族酰卤（1-5、11、12、14-25）都能以中等至较好的收率实现这一转化，特别是环烷基酰卤（15-19）也能兼容该反应，只不过产率会随着环的增大而降低。尽管一系列伯异硫氰酸酯的反应效果良好，但仲异硫氰酸酯与N-CF3酰胺的生成条件不相容，这可能是因为Ag-N(R)(CF3)E中间体中较大的R-基团降低了反应活性。此外，该反应还能耐受多种官能团（如氯原子（2和21）、溴原子（3）、酯基（4和20）、烯基（5和22）），尽管这些基团可能与有机银盐反应。值得一提的是，该反应还能制备N-三氟甲基α-酮酰胺（7和8）、草酰胺（9）、α-酯酰胺（10）和芳基二氟酰胺（11），后者是几种生物活性分子的结构单元。
图2.烷基异硫氰酸酯的范围。图片来源：Chem
接着，作者考察了各种芳基和杂芳基酰卤的底物范围（图2）。通常情况下，缺电子（杂）芳酰氯的反应效果要比给电子（杂）芳酰氯好，这可能是因为Ag-N(R)(CF3)E与更亲电的酰氯反应更快。对于芳基酰氯而言，卤素原子（27-30、42）、酯基（31、71）、硝基（32）、氰基（33）、羰基（34）、烯基（35）、磺酰基（36）、三氟甲基（37）、三氟甲硫基（38）、三氟甲氧基（39）和醚（40、41）等官能团均能耐受该反应，甚至多取代的芳基酰氯（45-50）也能实现这一转化。此外，呋喃（51、52）、噻吩（53、54）、噻唑（55）、吡啶（56）、吡嗪（57）、嘧啶（58、59）、哒嗪（60）、苯并[b]呋喃（61）和喹啉（62–64）衍生的杂芳基酰氯以及环上不同位置带有卤素取代基的杂芳基酰氯（65-70）也能兼容该反应，以中等至优异的收率（40%-95%）得到所需产物。需要指出的是，当与缺电子芳酰氯进行反应时，仲异硫氰酸酯（74-76）也能实现这一转化，尽管收率较低。此外，芳基异硫氰酸酯也能与氢化肉桂酰氯进行反应，以中等至较好的收率得到相应的N-CF3酰胺（图3），同时可以耐受卤素原子（78-81、85、87-89）、醚（82、88）、三氟甲基（83）、硝基（84）和嘧啶基（86）等多种官能团。
图3.烷基异硫氰酸酯的范围。图片来源：Chem
如图4所示，N-保护氨基酸（如甘氨酸（90-92）、肌氨酸（93-95）、β-丙氨酸（96，酰氯作为反应试剂）、丙氨酸（97、98）和苯丙氨酸（99））的五氟苯基酯都能以良好的收率转化为相应的N-三氟甲基酰胺，同时可以耐受Boc、Cbz和Pht官能团，后者脱保护后便能得到α-氨基酰胺（）。另外，氯甲酸酯也能与异硫氰酸烷基（芳基）酯进行反应，从而以极好的收率得到相应的氨基甲酸酯（-）。
图4.芳基氨基酸和氯甲酸酯的范围。图片来源：Chem
如图5A所示，氘代L-丙氨酸衍生物A和L-苯丙氨酸衍生物99A之间的交叉实验表明，五氟苯酯A和99A之间发生了氘氢交换，这与L-丙氨酸酰胺（97，50:50er）的外消旋化一致。这些结果表明烷基羧酸酯衍生物的α-质子很容易被Ag-N(R)(CF3)E攫取以形成中间体I，后者可以重新质子化以得到外消旋化的起始酯（图5B）。为了进一步探索该方法的实用性，作者合成了两个药物相关分子（图5C）。在褪黑激素（广泛应用于保健品和化妆品）合成中，伯胺的乙酰化可以被异硫氰酸酯B的连续脱硫氟化和酰化所取代，从而一锅法合成N-CF3酰胺（）。类似地，通过异硫氰酸酯B的脱硫氟化和酰化，最终以53%的收率制备了氟卡尼（抗心律失常药）的N-CF3酰胺衍生物（）。
图5．交叉实验、可能的机理及应用。图片来源：Chem
总结
DavidM.Wilson教授和F.DeanToste教授课题组合作报道了一种通过异硫氰酸酯的连续氟化和酰化将简单易得的酰卤（或活性酯）直接转化为其相应N-CF3酰胺的方法，其关键之处在于配体2,4,6-三甲基吡啶或吡啶。该反应不仅条件温和，而且底物范围广、官能团耐受性好。此外，该方法还成功地合成了褪黑激素和氟卡尼等几种药物分子的N-三氟甲基衍生物。鉴于酰胺在药物分子和生命科学中的普遍性以及羧酸衍生物和异硫氰酸酯的多样性，直接从这些组分合成N-CF3酰胺可能会激发大量的应用。
内容来源：X-MOL资讯
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