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脲的用途

脲的结构广泛存在与药物分子中(例如格列美脲、格列本脲),并且多数情况下以不对称脲的形式存在。脲的结构中含有氢键受体O,也有氢键供体NH,可以增加药物分子与蛋白的相互作用,因此在药物设计中广泛应用。

脲的制备方法

1、异氰酸酯法:

即异氰酸酯与胺在碱性条件下反应生成不对称脲。该方法由于异氰酸酯活性高,反应很容易发生。但是正因为如此,活泼羟基也会与异氰酸酯反应。而且异氰酸酯N上只能单取代,不适合用来制备N,N-四取代的脲。异氰酸酯属于剧毒品,简单的异氰酸酯可以购买得到,大多数需要制备。

2、三光气法:

通常是用较便宜安全的三光气代替光气和双光气制备异氰酸酯,然后与胺反应。由于异氰酸酯较活泼,一般直接加胺进行后续反应,因此需要控制好三光气的当量。

对于仲胺可以生成氯甲酰胺,再与另一分子胺反应。

3、羰基咪唑法(CDI):

胺先与羰基咪唑反应生成中间态,然后与另一分子胺反应,生成不对称脲。但CDI不稳定、价格较高,不利于放大生产。

4、胺基甲酸酯法:

胺先与氯甲酸酯反应,生成胺基甲酸酯,随后在碱性条件下与另一分子胺反应生成脲。该方法无需用到剧毒试剂;胺基甲酸酯也是稳定的中间体,可以分离出来;可以制备四取代的对称或不对称脲;且反应条件温和。

然而,在制备胺基甲酸酯的过程中,对碱、温度、溶剂要求较高。如果条件控制不当,容易生成对称脲,不仅影响收率,还加大了纯化的难度。小编曾用三乙胺、二氯甲烷体系制备胺基甲酸酯,生成大量的副产物对称脲(胺与氯甲酸酯生成的胺基甲酸酯与体系中的胺反应)。随后小编查阅文献,用另外的方法来制备胺基甲酸酯,介绍如下。

胺基甲酸苯酯的高收率制备

RebeccaHron等在年的TetrahedronLetters里发表了该方法:胺与碳酸氢钠、水、THF混合溶解后,在0℃下滴加氯甲酸苯酯或氯甲酸对硝基苯酯。随后后处理(萃取)可以高收率(>90%)地得到胺基甲酸苯酯。无需纯化,可以直接用于后续脲的制备。

底物适用范围很广:烷基、苯环、芳香杂环都可耐受;非活泼基团,以及活泼基团羟基也不影响;大位阻基团如金刚烷基也可以进行(小编的反应)。对于较不活泼或位阻较大的底物,可以选用氯甲酸对硝基苯酯。

总结下,以碳酸氢钠作碱,胺与氯甲酸苯酯在水和THF中反应,高收率地得到氯甲酸苯酯。优点有:

1、原料价廉易得;

2、无需用到剧毒试剂;

3、反应条件温和;

4、后处理简单;

5、收率高;

6、胺基甲酸酯可以长期储存;

7、适合放大;

8、经小编实践检验可靠。

操作:

Asolutionofphenylchloroformate(1.64g;0.mol)intetrahydrofuran(10ml)wasaddedslowlytoanice-waterbathcooledsolutionof3,4,5-trimethoxyaniline(1.83g;0.01mol)andwatersolutionofsodiumbicarbonate(1g;0.mol)intetrahydrofuran(20ml).Aftertheadditionwas

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